Sindrom Noonan, Kelainan Genetik Gangguan Pertumbuhan

Sindrom Noonan ( NS ) adalah kelainan genetik yang mungkin muncul dengan fitur wajah yang agak tidak biasa, tinggi pendek, penyakit jantung bawaan , masalah perdarahan , dan malformasi kerangka.  Ciri-ciri wajah termasuk mata dengan jarak yang lebar, mata yang berwarna terang, telinga yang pendek, leher pendek, dan rahang bawah yang kecil. Masalah jantung mungkin termasuk stenosis katup pulmonal . Tulang dada bisa menonjol atau cekung , sedangkan tulang belakangnya bisa melengkung tidak normal .  Kecerdasan seringkali normal.  Komplikasi NS dapat mencakup leukemia .

Sindrom Noonan adalah kelainan genetik yang mencegah perkembangan normal berbagai bagian tubuh. Fitur utama dari sindrom Noonan meliputi fasies yang tidak biasa (yaitu, hipelorisme, mata miring ke bawah, leher berselaput), penyakit jantung bawaan, perawakan pendek, dan deformitas dada. Sekitar 25% orang dengan sindrom Noonan mengalami keterbelakangan mental. Diatesis perdarahan hadir pada setengah dari semua pasien dengan sindrom Noonan. Temuan kerangka, neurologis, genitourinari, limfatik, mata, dan kulit dapat hadir dengan derajat yang bervariasi

Sejumlah mutasi genetik dapat menyebabkan sindrom Noonan.  Kondisi ini dapat diwarisi dari orang tua seseorang atau terjadi mutasi baru selama perkembangan awal. Ia dominan autosom . Sindrom Noonan adalah jenis RASopati , mekanisme yang mendasarinya yang melibatkan masalah dengan jalur pensinyalan sel .  Diagnosis dapat dicurigai berdasarkan gejala, pencitraan medis , dan tes darah.  Konfirmasi dapat terjadi dengan pengujian genetik .

Tidak ada obat yang diketahui. Perawatan didasarkan pada gejala dan masalah yang mendasarinya. Bantuan khusus di sekolah mungkin diperlukan. Hormon pertumbuhan selama masa kanak-kanak dapat meningkatkan tinggi akhir seseorang. Hasil jangka panjang biasanya tergantung pada tingkat keparahan masalah jantung.

Diperkirakan satu dari 100 orang terkena dampak ringan, sementara sekitar satu pada 2000 memiliki bentuk penyakit yang lebih parah. Pria tampaknya lebih sering terkena daripada wanita. Kondisi ini pertama kali dideskripsikan pada tahun 1883 dan dinamai Jacqueline Noonan , yang menggambarkan kasus lebih lanjut pada tahun 1963.

Sejarah

Kasus NS tertua yang diketahui, dijelaskan pada tahun 1883 oleh Kobylinski

Jacqueline Noonan berpraktik sebagai ahli jantung pediatrik di University of Iowa ketika dia memperhatikan bahwa anak-anak dengan tipe kelainan jantung langka, stenosis paru valvular , sering memiliki penampilan fisik yang khas, dengan perawakan pendek , leher berselubung , mata lebar , dan rendah. -setel telinga . Baik anak laki-laki maupun perempuan terpengaruh. Karakteristik ini kadang-kadang terlihat berjalan dalam keluarga, tetapi tidak terkait dengan kelainan kromosom kotor. Dia mempelajari 833 orang dengan sindrom Noonan di klinik penyakit jantung bawaan, mencari kelainan bawaan lainnya, dan pada tahun 1963 mempresentasikan makalah: “Malformasi non-jantung terkait pada anak-anak dengan penyakit jantung bawaan”. Ini menggambarkan 9 anak-anak yang selain penyakit jantung bawaan memiliki ciri-ciri wajah yang khas, kelainan bentuk dada, dan perawakan pendek.

John Opitz, mantan mahasiswa Dr. Noonan, pertama kali mulai menyebut kondisi itu “sindrom Noonan” ketika dia melihat anak-anak yang mirip dengan yang digambarkan oleh Dr. Noonan. Dr. Noonan menghasilkan sebuah makalah berjudul “Hypertelorism with Turner Phenotype” pada tahun 1968 di mana ia mempelajari 19 pasien yang menunjukkan gejala-gejala yang mengindikasikan Sindrom Noonan.  Pada tahun 1971 di Simposium Cacat Kardiovaskular, nama ‘sindrom Noonan’ secara resmi diakui.

Tanda dan gejala

Tanda-tanda paling umum yang mengarah pada diagnosis sindrom Noonan adalah karakteristik wajah yang unik dan fitur muskuloskeletal. Karakteristik wajah paling menonjol pada masa bayi, menjadi kurang jelas dengan bertambahnya usia pada banyak orang dengan Sindrom Noonan.

Gejala-gejala sindrom Noonan bervariasi dalam tingkat keparahan tetapi dapat meliputi:

  • Fitur wajah yang khas mempengaruhi mata, telinga, hidung, mulut, bentuk kepala, dan kulit
  • Cacat jantung kongenital – Gangguan katup, kardiomiopati hipertrofik, defek septum ventrikel
  • Ketidakcukupan pertumbuhan, perawakan pendek di masa dewasa
  • Masalah muskuloskeletal
  • Mempelajari ketidakmampuan
  • Kelainan mata dan kelopak mata
  • Mendengar defisit
  • Masalah perdarahan
  • Masalah limfatik
  • Masalah genital dan ginjal
  • Masalah kulit

 

  • Kepala. Beberapa ciri khas sindrom Noonan antara lain kepala besar dengan kulit berlebih di belakang leher, garis rambut rendah di tengkuk, garis rambut tinggi di depan kepala, bentuk wajah segitiga, dahi lebar, dan pendek , leher berselaput.
  • Di mata, hypertelorism (mata yang diatur secara luas) adalah karakteristik yang menentukan, terdapat pada 95% orang dengan sindrom Noonan. Ini mungkin disertai oleh lipatan epicanthal ( lipatan ekstra kulit di sudut dalam mata), ptosis (terkulai kelopak mata), proptosis (mata melotot), strabismus (memutar ke dalam atau ke luar mata), nystagmus (gerakan menyentak) mata) dan kesalahan visual bias.
  • Hidung mungkin kecil, lebar, dan terbalik.
  • Perkembangan telinga dan sistem pendengaran mungkin terpengaruh pada orang dengan sindrom Noonan. Hal ini dapat menghasilkan telinga dengan pengaturan rendah (lebih dari 90%), telinga yang diputar ke belakang (lebih dari 90%), heliks tebal (tepi luar) telinga (lebih dari 90%), lipatan telinga yang tidak lengkap, otitis media kronis (infeksi telinga) ), dan gangguan pendengaran.
  • Perkembangan mulut juga dapat terpengaruh pada sindrom Noonan. Hal ini dapat mengakibatkan philtrum yang beralur dalam (garis bibir atas) (lebih dari 90%), mikrognatia (rahang bawah berukuran kecil), langit-langit melengkung tinggi, kesulitan artikulasi (gigi tidak berjajar) yang dapat menyebabkan masalah gigi. Mirip dengan manifestasi otot di atas, di mulut, kontrol lidah yang buruk dapat diamati.
  • Kulit. Tanda dan gejala kulit pada sindrom Noonan meliputi limfedema (pembengkakan getah bening pada ekstremitas), pembentukan keloid , pembentukan bekas luka yang berlebihan, hiperkeratosis (perkembangan berlebih pada lapisan kulit luar), nevi berpigmen (bintik-bintik kulit berpigmen gelap), dan penyakit jaringan ikat
  • Muskuloskeletal. Kelainan pada ekstremitas dan ekstremitas dapat terjadi pada sindrom Noonan. Hal ini dapat bermanifestasi sebagai jari yang ujungnya tumpul, bantalan ekstra pada jari tangan dan kaki, edema pada punggung tangan dan bagian atas kaki, dan cubitus valgus (sudut siku yang lebar).
  • Untuk perawakan pendek, hormon pertumbuhan kadang-kadang dikombinasikan dengan IGF-1 (atau sebagai alternatif, IGF-1 sebagai berdiri sendiri) dapat digunakan untuk mencapai peningkatan tinggi / tinggi akhir lebih cepat. Tinggi dewasa akhir orang dengan sindrom Noonan adalah sekitar 161–167 cm pada pria dan 150–155 cm pada wanita, yang mendekati batas bawah normal. [8]
  • Kelainan tulang belakang dapat terjadi hingga 30% dari waktu dan ini mungkin memerlukan pembedahan untuk memperbaiki lebih dari 60% dari kasus ini. [ rujukan? ] Manifestasi muskuloskeletal lainnya pada sindrom Noonan dikaitkan dengan gangguan jaringan ikat yang tidak berdiferensiasi yang dapat dikaitkan dengan kontraktur sendi (sesak) atau hipermobilitas sendi (kelonggaran). Faktor tambahan dapat hadir dalam bentuk sayap skapula, skoliosis, keunggulan tulang payudara (pectus carinatum), depresi tulang payudara (pectus excavatum). Kelainan otot dapat muncul sebagai hipotonia (tonus otot rendah) yang dapat menyebabkan lordosis (peningkatan cekungan di punggung) karena tonus otot perut yang buruk.
  • Hati. Sindrom Noonan adalah penyebab sindrom paling umum kedua penyakit jantung bawaan. Ini termasuk stenosis katup pulmonal (50-60%), defek septum atrium (10-25%), defek septum ventrikel (5-20%) dan kardiomiopati hipertrofi (12-35%).
  • Paru-Paru. Fungsi paru restriktif telah dilaporkan pada beberapa orang.
  • Saluran Pencernaan. Sejumlah gejala gastrointestinal (SI) yang beragam telah dikaitkan dengan sindrom Noonan. Ini termasuk kesulitan menelan , motilitas usus rendah, gastroparesis (penundaan pengosongan lambung), malrotasi usus , dan muntah yang sering atau kuat. Masalah pencernaan ini dapat menyebabkan penurunan nafsu makan , kegagalan untuk berkembang dari masa kanak-kanak hingga pubertas (75%), dan kadang-kadang kebutuhan akan selang makanan.
  • sistem Genitourinari. Pada beberapa pria dengan sindrom Noonan, testis tidak turun ( Cryptorchidism ).
  • Sirkulasi. Anomali limfatik termasuk Posterior higroma serviks (leher berselaput) dan Lymphedema dapat terjadi pada orang dengan sindrom Noonan.
  • Sejumlah gangguan perdarahan telah dikaitkan dengan Sindrom Noonan, ini termasuk disfungsi trombosit, gangguan pembekuan darah , defisiensi parsial faktor VIII : C, defisiensi parsial faktor XI : C, defisiensi parsial faktor XII : C, dan ketidakseimbangan plasminogen aktivator inhibitor tipe-1 (PAI-1) dan aktivitas aktivator plasminogen jaringan (t-PA). Ini telah dikaitkan dengan penyakit Von Willebrand , trombositopenia Amegakaryocytic (jumlah trombosit yang rendah), waktu tromboplastin parsial teraktivasi yang berkepanjangan, gabungan defek koagulasi . Saat ada, gangguan penyerta sindrom Noonan ini dapat dikaitkan dengan kecenderungan untuk mudah memar, atau pendarahan.
  • Neurologis. Kadang-kadang, malformasi Chiari (tipe 1), dapat terjadi, yang dapat menyebabkan hidrosefalus . Kejang juga telah dilaporkan.

Penyebab

NS biasanya diwarisi dalam pola autosom dominan dengan ekspresi variabel.

Pengulangan pada saudara kandung dan penularan yang jelas dari orang tua ke anak telah lama menunjukkan adanya cacat genetik dengan pewarisan autosom dominan dan ekspresi variabel. Mutasi pada jalur pensinyalan protein kinase Ras / mitogen aktif diketahui bertanggung jawab atas sekitar 70% kasus NS.

Orang dengan NS memiliki peluang hingga 50% untuk menularkannya ke anak mereka. Fakta bahwa orang tua yang terkena tidak selalu diidentifikasi untuk anak-anak dengan NS menunjukkan beberapa kemungkinan:

  1. Manifestasi bisa begitu halus sehingga tidak dikenali ( ekspresifitas variabel )
  2. NS heterogen , terdiri dari lebih dari satu kondisi penyebab yang berbeda yang serupa, dan beberapa di antaranya mungkin tidak diturunkan.
  3. Sebagian besar kasus dapat mewakili mutasi sporadis baru.

Diagnosis

  • NS dapat dikonfirmasikan secara genetik dengan adanya mutasi yang dikenal yang tercantum di atas. Namun, terlepas dari identifikasi 14 gen penyebab, tidak adanya mutasi yang diketahui tidak akan mengecualikan diagnosis, karena lebih banyak, gen yang belum ditemukan dapat menyebabkan NS.
  • Diagnosis NS masih didasarkan pada fitur klinis. Dengan kata lain, itu dibuat ketika seorang dokter merasa bahwa seseorang memiliki cukup fitur untuk menjamin label. Nilai-nilai utama dalam membuat diagnosis genetik adalah bahwa ia memandu evaluasi medis dan perkembangan tambahan, tidak termasuk penjelasan lain yang mungkin untuk fitur, dan memungkinkan perkiraan risiko kekambuhan yang lebih akurat.
  • Dengan lebih banyak studi korelasi genotipe-fenotip yang dilakukan, diagnosis genetik positif akan membantu dokter untuk mengetahui kemungkinan anomali spesifik untuk mutasi gen tertentu. Sebagai contoh, peningkatan kardiomiopati hipertrofik terlihat pada orang dengan mutasi KRAS dan peningkatan risiko leukemia myelomonocytic remaja ada untuk mutasi PTPN11 . Di masa depan, penelitian dapat mengarah pada pengelolaan gejala NS yang ditargetkan yang tergantung pada mutasi genetik yang dimiliki seseorang.

Sebelum lahir

  • Gambaran prenatal yang mungkin membuat dokter mempertimbangkan diagnosis sindrom Noonan termasuk cystic hygroma, peningkatan translucency nuchal, efusi pleura, dan edema. [19]

Diagnosis banding

  • Sementara sindrom turner memiliki kesamaan dengan anomali ginjal dan keterlambatan perkembangan, sindrom Turner hanya ditemukan pada wanita dan sering diekspresikan secara berbeda. Pada sindrom Turner, ada insiden lebih rendah dari keterlambatan perkembangan, cacat jantung sisi kiri adalah konstan dan terjadinya kelainan ginjal jauh lebih rendah.

RASopathies lainnya

  • Watson syndrome – Watson Syndrome memiliki sejumlah karakteristik yang mirip dengan Noonan’s Syndrome seperti perawakan pendek, stenosis katup paru, perkembangan intelektual variabel, dan perubahan pigmen kulit.
  • Cardiofaciocutaneous (CFC) syndrome – sindrom CFC sangat mirip dengan Sindrom Noonan karena fitur jantung dan limfatik yang serupa. Namun, pada sindrom CFC, kecacatan intelektual dan masalah gastrointestinal seringkali lebih parah dan parah.
  • Sindrom Costello – Seperti sindrom CFC, sindrom Costello memiliki fitur yang tumpang tindih dengan Sindrom Noonan. Namun, kondisinya dapat dibedakan berdasarkan penyebab genetiknya.
  • Neurofibromatosis 1 (NF1) 
  • Sindrom Williams 

Manajemen

Perawatan bervariasi tergantung pada komplikasi tetapi cenderung cukup standar, mencerminkan perawatan dari populasi umum. Pedoman manajemen, dibagi dengan sistem, termasuk umum, perkembangan, gigi, pertumbuhan dan pemberian makan, kardiovaskular, audiologis, hematologis, ginjal dan kerangka, yang menjelaskan tindakan yang harus diambil pada saat diagnosis, setelah diagnosis dan jika gejala, telah diterbitkan oleh konsorsium Amerika.

Secara khusus, pengobatan komplikasi kardiovaskular menyerupai populasi umum dan pengobatan diatesis perdarahan dipandu oleh defisiensi faktor spesifik atau agregasi platelet.

  • Tes neuropsikologis direkomendasikan untuk menemukan kekuatan dan tantangan untuk menyesuaikan dukungan yang dibutuhkan untuk sekolah dan karier.
  • Kustomisasi pendidikan seperti rencana program pendidikan individual kadang-kadang diperlukan untuk anak-anak usia sekolah.
  • Terapi bicara jika ada masalah bicara dan artikulasi
  • Terapi fisik dan terapi okupasi untuk keterlambatan motorik kasar dan halus
  • Hipotonia dan kesulitan motorik sering berdampak pada tulisan tangan. Akomodasi untuk mengurangi tuntutan tulisan tangan akan meningkatkan kinerja dan menghemat fungsi tangan jangka panjang.
  • Dianjurkan tindak lanjut berkala dan pemantauan abnormalitas seumur hidup dalam sistem apa pun, terutama sistem kardiovaskular.

risiko anestesi

Meskipun beberapa orang dengan sindrom Noonan telah dilaporkan mengembangkan hipertermia ganas, mutasi gen penyakit yang diketahui terkait dengan hipertermia ganas berbeda dari sindrom Noonan.

Prognosis

  • Umur orang dengan sindrom Noonan dapat mirip dengan populasi umum, namun sindrom Noonan dapat dikaitkan dengan beberapa kondisi kesehatan yang dapat berkontribusi terhadap kematian. Kontributor kematian terbesar pada individu dengan sindrom Noonan adalah komplikasi penyakit kardiovaskular.  
  • Oleh karena itu, prognosis sangat tergantung pada ada atau tidak adanya penyakit jantung, serta jenis dan tingkat keparahan penyakit (jika ada penyakit). [8] Terutama, sindrom Noonan dengan kardiomiopati hipertrofik dikaitkan dengan peningkatan mortalitas

Tinggalkan Balasan

Isikan data di bawah atau klik salah satu ikon untuk log in:

Logo WordPress.com

You are commenting using your WordPress.com account. Logout /  Ubah )

Foto Google

You are commenting using your Google account. Logout /  Ubah )

Gambar Twitter

You are commenting using your Twitter account. Logout /  Ubah )

Foto Facebook

You are commenting using your Facebook account. Logout /  Ubah )

Connecting to %s